Introdução
A obesidade é uma consequência do
equilíbrio energético alterado e se desenvolve quando a ingestão de energia
excede o gasto energético total, que é ditado pela taxa metabólica basal,
atividade física e termogênese. O excesso de energia drenada de nutrientes é
armazenado principalmente em tecido adiposo branco (WAT) e leva à expansão da
massa corporal total. Os depósitos de tecido adiposo exercem efeitos locais e
sistêmicos distintos. Devido à sua função metabólica única, o tecido adiposo
marrom (BAT) tem sido recentemente o foco da pesquisa do metabolismo. BAT, em
contraste com o WAT, dissipa energia através de um processo chamado respiração
desacoplada mediada pelo desacoplamento da proteína-1 (UCP1), resultando em
aumento da oxidação de ácidos graxos e produção de calor (termogênese).
A capacidade termogênica da
gordura marrom foi apreciada particularmente em pequenos mamíferos e bebês,
onde atende um papel vital na manutenção da temperatura corporal central.
Notavelmente, a promoção da função de gordura marrom ou a aquisição de
características BAT dentro de depósitos adiposos brancos (designados como
"browning" ou "beiging") tem demonstrado proteger contra a
obesidade e complicações metabólicas relacionadas em estudos com animais. A
evidência para uma relevância clínica forneceu a descoberta recente de BAT
ativo em seres humanos adultos, detectado por tomografia de emissão de positron
de 18 fluoretos e deoxi-glicose juntamente com a tomografia computadorizada
(FDG-PET / CT). O BAT ativo em seres humanos parece estar correlacionado
negativamente com o índice de massa corporal, massa gorda corporal, níveis de
glicemia e diabetes.
Reguladores Transcricionais da Função da Gordura Marrom/Bege
A expressão de um programa
termogênico em tecido adiposo é orquestrada por uma maquinaria transcricional
sofisticada que envolve uma infinidade de fatores de transcrição, co-ativadores
e co-repressores. Várias dezenas de reguladores de transcrição já foram
identificados e a lista está crescendo constantemente. A seguir está uma
seleção de alguns fatores prototípicos que demonstraram ser potentes mediadores
da termogênese de gordura marrom:
Complexo PGC1α–PPARy: Um dos primeiros reguladores de
transcrição identificados da termogênese adaptativa foi o coativador alfa
(PGC1α) do receptor gama ativado por proliferador de peroxisoma (PPARγ). O
PGC1α é induzido por exposição a frio, exercício ou jejum e exerce sua função
na termogênese adaptativa principalmente através do receptor nuclear PPARγ, mas
também pelo receptor de hormônio tireoidiano;
PRDM16: PRDM16 é um co-regulador de transcrição
recentemente identificado que controla o destino entre o desenvolvimento de
células musculares e adiposas marrons. Em um estudo do grupo de Bruce
Spiegelman, a superexpressão de PRDM16 em células precursoras miogênicas foi
suficiente para reprogramar essas células em direção a adipogênese marrom,
enquanto que a diminuição de PRDM16 forçou pré-adipócitos marrons para a
diferenciação de células musculares. Durante o desenvolvimento da gordura
marrom, o PRDM16 interage com PPARα/PPARy e a família CCAAT/Ehancer binding protein (C/EBPβ) levando
à indução de genes de gordura marrom, bem como à repressão do WAT seletivo ou
marcadores do músculo esquelético;
- Retinóides: Outro grupo de ativadores
transcricionais potentes da ativação da gordura marrom são os metabólitos ou
retinóides da vitamina A. O principal metabólito, o ácido retinóico, induz
fortemente a expressão de UCP1 em adipócitos através da ligação e ativação de
receptores nucleares dos receptores nucleares de ácido retinóico e retinóides X
receptores. Os respectivos elementos de resposta do receptor de ácido retinoico
foram identificados na região estimuladora do promotor UCP1.
Fatores Dietéticos na Termogênese
Capsaicina
Um dos ingredientes alimentares
mais estudados que causam a ativação BAT é a capsaicina e seus capsinóides
analógicos. Capsinóides são encontrados em um tipo de pimenta vermelha não-pungente,
enquanto a capsaicina é o principal componente pungente em pimentas vermelhas.
Tanto a capsaicina como os capsinóides são potentes no aumento do gasto
energético e no aumento da oxidação da gordura em roedores pequenos, bem como
humanos, especialmente em altas doses (10 mg/d).
Os mecanismos pelos quais os
capsinóides estimulam a atividade BAT incluem a ativação do ADRB3, com
bloqueadores b-adrenérgicos inibindo as alterações do metabolismo energético
induzidas por capsaicina. Os capsinóides podem exercer efeitos agonísticos β-adrenérgicos
diretos e indiretos através da ativação do SNS e secreção de catecolaminas. A
capsaicina (20-200 mg/kg de peso corporal) mostrou aumentar a secreção de
catecolaminas da medula adrenal principalmente por meio da ativação do SNS.
Resveratrol
O resveratrol
(3,5,4-tri-hidroxiestilbeno), um composto polifenólico natural encontrado na casca
de uvas e outras plantas, é capaz de prevenir obesidade e complicações
relacionadas. Em ratos alimentados com dieta padrão, a adição de 0,4% de
resveratrol diminuiu significativamente a massa de gordura e diminuiu o
colesterol total e as concentrações plasmáticas de glicose.
Foi demonstrada a expressão do
gene UCP1 induzida por resveratrol e o consumo de oxigênio na BAT de
camundongos alimentados com uma dieta padrão ou rica em gordura suplementada
com 0,4% de resveratrol durante 8-16 semanas. Além disso, os camundongos que
receberam uma dieta rica em gordura suplementada com resveratrol com 0,1%
tinham aumento da expressão de UCP1 e morfologia da gordura marrom inguinal em
comparação com os ratos que alimentavam apenas a dieta rica em gordura.
Curcumina
A curcumina é um curcuminoide
natural da cúrcuma, que é membro da família do gengibre (Zingiberaceae) e
talvez uma das ervas medicinais mais estudadas. A curcumina é conhecida por ter
efeitos antiobesidade. Um estudo controlado e randomizado avaliou a
tolerabilidade e a eficácia de 30 dias de consumo de uma forma biodisponível de
curcumina (complexada com fosfatidilserina) em indivíduos com excesso de peso
submetidos à perda de peso durante uma dieta de 30 dias e uma intervenção de
estilo de vida. A curcumina foi tolerável, aumentou a perda de peso de 1,9%
para 4,9% e promoveu a redução da massa gorda, bem como a circunferência da
cintura e do quadril (P <0,01 para todas as comparações).
O efeito de bronzeamento da
curcumina no WAT recentemente ganhou atenção. O efeito da curcumina (10-20 mM)
na indução de fenótipo bege em 3T3-L1 e adipócitos brancos primários de ratos
foi investigado. A curcumina induz marcadores específicos marrons, incluindo UCP1,
PGC1α
e PRDM16 nestas células através de um mecanismo, envolvendo ativação AMPK.
Catequinas do Chá Verde
O chá verde é uma das bebidas
mais consumidas no mundo e é feito a partir das folhas frescas de Camellia sinensis. O chá verde contém
quantidades relativamente altas de polifenóis, principalmente catequinas de
chá, como EGCG, epigalocatequinas, galato de epicatequina e epicatequina, que
possuem propriedades antioxidantes, anti-hipertensivas, anticarcinogênicas e
hipocolesterolêmicas. As catequinas representam 10% do peso seco do chá verde,
enquanto o EGCG responde por 50% da quantidade total de catequinas no chá verde.
Além dessas catequinas, os extratos de chá verde contêm quantidades
substanciais de cafeína que, pelo menos parcialmente, podem contribuir para os
benefícios do chá verde para a saúde.
O consumo de chá verde ou seus
componentes, catequinas de chá verde, está associado à perda de peso, modulação
do metabolismo das gorduras e gasto energético. Dado aos camundongos durante 8
semanas, 0,5% de catequinas de chá diminuíram a massa de WAT perirrenal e
aumentaram a expressão de mRNA de UCP1 em iBAT em comparação com camundongos
controle.
Em homens obesos, o consumo de
300 mg de EGCG durante 3 dias (ou 200 mg de cafeína) aumentou a oxidação da
gordura pós-prandial, mas não o gasto de energia. Em contrapartida, o
tratamento de homens e mulheres saudáveis com extratos de chá verde contendo
583 mg de catequinas durante 12 semanas resultou em uma redução pequena (2-3%)
mas significativa no teor de gordura corporal.
Em termos de mecanismos, PPARs e vias
relacionadas foram sugeridas para desempenhar um papel nos mecanismos
antiobesidade de catequinas de chá verde. A suplementação de catequina (100
mg/kg de peso corporal) administrada a ratos durante 4 semanas resultou em: 1)
concentrações elevadas de PPARδ em WAT subcutânea, WAT visceral e
iBAT; e 2) aumento da expressão de genes envolvidos em FA oxidação em BAT.
Berberina
A berberina, um composto
alcalóide derivado de várias ervas, como a planta medicinal Coptis chinensis (Goldthread chinês) e Hydrastis canadensis (goldenseal),
previne ganho de peso e acúmulo de gordura branca em roedores. Berberina
atenuou o aumento de peso em ratos tratados com olanzapina e receptores knockout
de leptina em ratos.
Foi relatado que a berberina
desempenha um papel na regulação da termogênese adaptativa. Em ratos db/db, a administração de berberina (5
mg/kg de peso corporal) aumentou 20% o gasto energético de todo o corpo; a taxa
de troca respiratória diminuiu significativamente, sugerindo que a berberina
altera a preferência do combustível para a oxidação da FA. Além disso, a
berberina afetou BAT nesses camundongos porque resultou em: 1) diminuição do
acúmulo de lipídeos, 2) aumento do conteúdo mitocondrial, 3) marcadores termogênicos
aumentados (como PGC1α, Cidea e UCP1)
e 4) atividade BAT melhorada, demonstrando assim uma tolerância ao frio
melhorada. A berberina estimulou não apenas a atividade BAT, mas também o
bronzeamento de WAT. Além disso, a berberina induziu marcadamente o
desenvolvimento de adipócitos parecidos ao marrom na gordura inguinal, mas não
epididimática, em camundongos. Finalmente, a expressão de UCP1 e outros
marcadores termogênicos aumentaram no WAT inguinal, e a biogênese mitocondrial
foi melhorada nesses ratos. O mecanismo de indução termogênica por
suplementação de berberina ainda não é conhecido; no entanto, a ativação de
AMPK e PGC1α
parece estar envolvida. Embora a função adipócito marrom possa ser estimulada
pelo AMPK, uma questão-chave não respondida é como a atividade de AMPK é
induzida por berberina.
Óleo de Peixe (n-3 PUFAs)
Há provas acumuladas de que o
óleo de peixe, que é rico em e n–3 PUFAs EPA e DHA, estimula a termogênese em BAT.
Por exemplo, um estudo mais antigo mostrou que os ratos suplementados com 20%
de óleo de peixe durante 3 semanas tinham níveis aumentados de mRNA de UCP1 em
iBAT. Em outro estudo, 27,5% de suplementação de óleo de peixe (uma mistura de
EPA e DHA) administrada a ratos durante 4 semanas estimulou a atividade mitocondrial
e termogênica em iBAT. Além disso, a alimentação a curto prazo com grandes
quantidades de PUFAs aumentou a expressão de UCP1 e a termogênese sem transição
em camundongos. Um estudo mais recente revelou que uma dieta rica em gordura e
em óleo de peixe (12%) administrada a ratos durante 8 semanas causou um aumento
na expressão de marcadores termogênicos (Adrb3, PGC1α e UCP1) em iBAT. Além disso,
esta dieta impediu o aumento de peso induzido pela dieta e a adiposidade,
perfis metabólicos melhorados (tolerância à glicose e concentrações de TG) e a
expressão genética pró-inflamatória diminuída nesses camundongos.
Referências
Anna, Fenzl & Kiefer,
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