Introdução
A menopausa, um evento de transição fisiológica espontânea,
é caracterizada por cessação permanente dos ciclos menstruais e perda de função
ovariana; pode ser natural ou iatrogênica (menopausa secundária), que pode ser
o resultado de cirurgia, doença ou uso de medicamentos. Caracterizada pelo
hipoestrogenismo progressivo e clinicamente confirmado após 12 meses completos
de amenorréia, a menopausa pode começar entre 35 e 40 anos e se estende até
cerca de 65 anos de idade. Este evento traz uma produção reduzida de estradiol,
a forma mais ativa de estrogênio, além de níveis elevados do hormônio folículo estimulante (FSH) e
diminuição dos níveis de inibina, um hormônio que inibe a liberação de FSH e
progesterona.
Considerado um marcador de envelhecimento biológico, a
média da idade mundial de entrada na menopausa natural (aproximadamente 46-52
anos) pode ser variável de acordo com a posição socioeconômica e fatores de
estilo de vida, com uma associação importante entre uma posição socioeconômica
mais baixa (educação e renda) e menopausa tardia, bem como o tabagismo pode
levar a uma menopausa precoce. Em geral, mulheres de países desenvolvidos entram
na menopausa mais tarde do que aquelas que vivem em países em desenvolvimento.
Esta idade tardia
na menopausa natural tem sido associada com risco reduzido de doença
cardiovascular (DCV) e morte por DCV, manutenção da densidade óssea com risco
reduzido de osteoporose e fratura, aumento da expectativa de vida, e melhoria
na sobrevivência global. Por outro lado, a menopausa tardia está associada ao
aumento do risco de câncer, principalmente mama, endometrial e ovariana.
O declínio na secreção de hormônios sexuais leva ao
início de sintomas da menopausa, sendo os sintomas vasomotores mais comumente relatados,
seguido de queixas urogenitais. As ondas térmicas são os sintomas da menopausa
mais comuns, sendo relatado por até 85% das mulheres. De acordo com o Projeto
Saúde da Mulher de Melbourne, o mais intenso e importante sintoma vasomotor, ondas
de calor, pode durar em média de 5,2 anos, iniciando aproximadamente 1 ano
antes do período menstrual final.
O declínio na secreção de hormônios sexuais converge com
a aparência de sintomas vasomotores, incluindo ondas de calor e sudorese
noturna, além de outros sinais como insônia, secura vaginal, sangramento
menstrual irregular, humor deprimido, irritabilidade, dor de cabeça,
esquecimento, tonturas, batimentos cardíacos irregulares, dificuldade
concentração, perda de memória, deterioração no equilíbrio postural, olhos
secos, boca seca, elasticidade reduzida da pele, pernas inquietas, dor nos
músculos, nas articulações e mal-estar geral.
Estes sintomas ocorrem em 3 a cada 4 mulheres com
menopausa, o que corresponde a aproximadamente 72 milhões de mulheres no mundo,
com 2 milhões na população brasileira. A duração e a gravidade não são
uniformes, pois podem desenvolver-se no período menstrual final e persistem por
alguns ou muitos anos pós-menopausa.
Além da sintomatologia climatérica, a queda hormonal
predispõe as mulheres a perda óssea acelerada, acúmulo de gordura abdominal
central e alterações metabólicas, como o aumento da pressão arterial, que pode
causar doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2.
A terapia de reposição hormonal é a terapia de primeira
linha para alívio de sintomas e prevenção de comorbidades, como osteoporose e doença
arterial coronariana. É importante avaliar a via de administração de
estrogênio, a dosagem e o tipo de progesterona associada ao estrogênio para
aumentar a eficácia da terapia e reduzir os efeitos adversos. Embora as contraindicações
da terapia hormonal sejam poucas, a terapia com estrogênio oral pode não
beneficiar as mulheres com predisposição genética para o aumento dos eventos
tromboembólicos; A terapia de estrogênio transdérmico em doses padrão é melhor
indicada para essas mulheres pós-menopáusicas.
Além disso, mulheres sem indicação de terapia hormonal
podem procurar terapias alternativas quando existem potenciais riscos para a
saúde e incerteza sobre os benefícios reais que podem fornecer.
A terapia de reposição hormonal da menopausa foi o
principal tratamento para mulheres pós-menopáusicas até a publicação do Women's Health Initiative (WHI) em 2002.
Esta publicação reativou a discussão sobre a segurança da reposição hormonal da
menopausa devido a um ensaio clínico randomizado, em que os pesquisadores
encontraram mais riscos associados à administração contínua de estrogênio, sendo
que a progesterona superou os benefícios, levando ao aumento do risco de câncer
de mama e eventos cardiovasculares.
Quinze anos depois, prevalece a confusão, com estudos que
apoiam e outros que refutam a relação de uso de substituição hormonal com
aumento da incidência de câncer. De acordo com o (Centro Nacional de
Colaboração para a Saúde da Mulher e da Criança, 2015) (Nível de evidência:
1A), poucas condições agora são consideradas como contraindicações absolutas:
mulheres com câncer de mama ou história de câncer de mama não devem usar a
terapia de reposição hormonal (HRT), incluindo tibolona e progestogênios, que
estão sendo indicados como opções de tratamento, bem como antidepressivos ou
terapias complementares, como as isoflavonas, que devem ser avaliadas quanto à
interação e segurança da droga. As evidências deste estudo mostram que a TRH
oral aumenta o risco de tromboembolismo venoso, mas a TRH transdérmica não,
onde a terapia deve ser individualizada com base em fatores clínicos,
preferência do paciente, modo liberação de estrogênio, com a segurança da
terapia hormonal dependendo da idade e tempo desde a menopausa (Baber, Panay,
& Fenton, 2016; Marko & Simon, 2017; Sood, Faubion, Kuhle, Thielen e
Shuster, 2014; Stuenkel et al., 2015).
Comprovado esses achados, um acompanhamento observacional de
27.347 mulheres pós-menopáusicas, realizado por (Manson et al., 2017) (Nível de evidência: 2C), com estrogênios equinos
conjugados (CEE, 0,625 mg/d), além de acetato de medroxiprogesterona (MPA, 2,5
mg/d) (n=8506) versus placebo (n=8102) por 5,6 anos (mediana) ou CEE isolada
(n=5310) versus placebo (n=5429) por 7,2 anos (mediana) observou que a longo
prazo, a terapia de reposição não foi associada a risco de todas as causas
(27,1% no grupo de terapia hormonal versus 27,6% no grupo placebo, p=0,60),
cardiovascular (8,9% com terapia hormonal versus 9,0% com placebo, p=0,98) ou
mortalidade total por câncer (8,2% com terapia hormonal versus 8,0% com placebo,
p=0,50). Os ensaios não foram heterogeneamente significativos durante um
acompanhamento cumulativo de 18 anos, evidenciando resultados de segurança
dessa intervenção.
A prescrição drop-in da terapia hormonal foi especialmente
prevalente entre as mulheres com história familiar de câncer, doença
cardiovascular ou distúrbios hemorrágicos e entre aqueles que, mesmo tendo uma
indicação, optam por não usar terapia hormonal. Uma história familiar de câncer
de mama (Colditz, Kaphingst, Hankinson e Rosner, 2012) não é uma contraindicação;
a história individual é mais importante, preponderando a visão de que a TRH é
uma intervenção de baixo risco que proporciona alívio efetivo dos sintomas da
menopausa e fornece proteção a longo prazo contra as principais doenças
crônicas que afetam as mulheres. Assim, para a prescrição, a avaliação de risco/benefício
é a consideração mais importante para os profissionais de saúde (Baber et al., 2016; Chlebowski & Anderson,
2015; Currie, Abernethy e Gray, 2017; Ko, 2014; Langer, 2017; Moreira, Silva,
Santos e Sardão, 2014; Nachtigall, 2001; Stuenkel et al., 2015). No entanto, (NAMS, 2017) destaca que as mulheres com
idade inferior a 60 anos ou que já estão na menopausa há 10 anos e não têm contraindicação
para a terapia de reposição hormonal têm mais benefícios do que riscos ao
aderir a este tratamento, como a terapia hormonal da menopausa (HT) é
provavelmente a mais adequada para osteoporose e mais favorável para o
tratamento de sintomas vasomotores.
Muitas opções de tratamento estão disponíveis, tanto
farmacológicas quanto não farmacológico, para aliviar os sintomas da menopausa,
especialmente os sintomas vasomotores. As possibilidades farmacológicas são:
(1) terapia de reposição hormonal, que comumente combina um progestogênio com
Estrogênio, sendo usado para a maioria das mulheres; O estrogênio isolado é
indicado para mulheres com histerectomias, ou cremes hormonais vaginais, como
terapia tópica de estrogênio, é adequado para o tratamento de síndromes genito
urinárias de menopausa, condições crônicas que incluem sintomas genitais
(queima, prurido, secura ou irritação), sintomas sexuais (dispareunia, falta de
lubrificação, desconforto pélvico e dor ou função prejudicada), e também
sintomas urinários (urgência, disúria ou infecções recorrentes do trato
urinário) (Kim, Kang, et al., 2015;
NAMS, 2012); (2) tibolona, um fármaco esteróide sintético com ação estrogênica,
progestogênica, e androgênicas fracas (Sarri et al.,2017); (3) alternativas não-hormonais para ondas de calor incluindo
o inibidor seletivo de recaptação de serotonina (SSRI) e inibidor da recaptação
de norepinefrina de serotonina (SNRI); estes antidepressivos são usados off-label para tratar
os afrontamentos da menopausa e a qualidade do sono, melhorando apenas os
sintomas vasomotores, melhorando os sintomas vasomotores atuando em uma zona
termorreguladora-neutra (Ensrud et al.,
2012) e, finalmente (4) fitoestrógenos, que são compostos fenólicos com
atividade estrogênica, devido à sua estrutura química semelhante ao estradiol
endógeno (E2), e esses compostos são encontrados em vegetais, geralmente nas
formas mais comuns de lignanas, coumestans, estilbenos e isoflavonas. Os
fitoestrógenos são capazes de se ligar aos receptores de estrogênio (ER), com
maior afinidade para o receptor β do que para α, promovendo funções agonistas e
antagonistas sobre eles (Chlebowski & Anderson, 2015; Ko, 2014; Moreira et al., 2014; Nachtigall, 2001).
Os fitoestrógenos são compostos fenólicos encontrados em
plantas, como flavonóides, isoflavonas e lignanas, que possuem atividades
estrogênicas ou antiestrogênicas devido à sua semelhança com os estrogênios
mamíferos (Cassidy, 2003; Frankenfeld, 2017). Eles pertencem a uma enorme
família de metabolitos secundários de plantas que estão presentes na dieta,
promovendo vários benefícios, como antioxidantes, apoptóticos,
anti-inflamatórios, atividades anti-proliferativas, redução do colesterol e
muitas outras funções biológicas relatadas na literatura, além de
presumivelmente inibir a proliferação de células cancerígenas e estimular a
imunidade (Burkard et al., 2017; Landete
et al., 2016).
Flavonóides, que são subdivididos com base na sua estrutura
química, nos subgrupos de flavonóis, flavonóis (ou catequinas), isoflavonas,
flavonas, flavanonas e antocianidinas, são encontradas em plantas
frequentemente conjugadas com resíduos de açúcar, conhecidos como glicosídeos
flavonoides, criando uma mistura complexa com as suas respectivas agliconas (estrutura
sem o resíduo de açúcar) (Hollman, 2004). Alguns glicosídeos flavonoides são
ativamente transportados através do epitélio intestinal por transportadores de
glicose (Cermak, Landgraf, & Wolffram, 2003; Wolffram, Blöck & Ader,
2002), enquanto que para outros flavonoides, a hidrólise da porção de açúcar
pode ser necessária para facilitar sua absorção (Németh et al., 2003).
As isoflavonas, um dos subgrupos mais importantes de
flavonoides, estão presentes quase que exclusivamente em plantas leguminosas, e
podem ser encontradas em quantidades elevadas em produtos derivados da soja e
estão presentes principalmente como formas glicosídicas (Cao, Chen, Jassbi e
Xiao, 2015; Kim, Lee e Han, 2015). As formas mais eficazes de isoflavonas são
as agliconas (genisteína, daidzeína e glicitina), que são parcialmente
hidrolisadas no intestino delgado e estão parcialmente presentes em formas
glicosídicas (genistina, daidzina e glicitina, acetilidazida, acetilglicina,
acetilglicitina, malonilgenistina, malonilidisina e malonilglicitina) liberados
a partir da sua forma conjugada através das glicosil hidrolases (enzimas da
família β-glicosidase) dando origem a compostos com maior atividade biológica,
como equol e 5-hidroxiequol, além de
moléculas consideradas inativas, tais como o- dimetilangolensina (O-DMA). Este
processo tem importância fundamental da microbiota intestinal envolvido na
biodisponibilidade e metabolismo da isoflavona (Guadamuro et al., 2015).
A biodisponibilidade e a bioatividade das formas
glicosídicas das isoflavonas são comparativamente baixas como resultado da sua
hidrofilia e de alto peso molecular (Cremoux, This, Leclercq, & Jacquot,
2010; Guadamuro et al., 2015; Lopes,
de Avila, de Queiros, Macedo e Macedo, 2016). Agliconas, as formas bioativas,
são absorvidas de forma mais eficiente e em maior concentração do que as suas
formas de glicósidos no intestino humano (Barnes et al., 2011; Hur, Lim, Decker, & McClements, 2011). Esta
transformação é realizada por enzimas da microbiota intestinal, que são
responsáveis pela hidrólise das isoflavonas conjugadas (Clavel & Mapesa,
2013; Kemperman, Bolca, Roger e Vaughan, 2010). Sabe-se que esta transformação
ocorre em etapas sequenciais que envolvem várias enzimas produzidas por vários
tipos microbianos, mas nosso conhecimento sobre micróbios intestinais, suas
enzimas e as vias envolvidas no metabolismo das isoflavonas ainda é limitado (Clavel
& Mapesa, 2013; Lopes et al., 2016;
Sánchez-Calvo, Rodríguez-Iglesias, Molinillo, & Macías, 2013).
Pessoas com ambientes microbianos intestinais capazes de promover
biotransformação de isoflavonas podem resultar em efeitos de saúde que divergem
de indivíduos que não possuem ambientes microbianos intestinais com a mesma
habilidade. A população asiática consome consideravelmente mais isoflavonas, em
comparação com a população ocidental (por exemplo, europeus e americanos). Este
fato promove uma microbiota intestinal favorável, que está associada a uma
melhor digestibilidade desses compostos (Chun, Chung, & Song, 2009;
Frankenfeld, 2017). As modificações na microbiota intestinal também podem
afetar a hidrólise das isoflavonas e, portanto, afetar a biodisponibilidade
desses fitoestrógenos (Sánchez-Calvo et
al., 2013).
As isoflavonas de aglicona predominantes são daidzeína e
genisteína. Equol (C15H14O3) é um metabolito da daidzeína, isoflavona dietética
produzida pela ação da microbiota intestinal, e possui uma meia vida e
biodisponibilidade mais longa do que a genisteína e a daidzeína, além de
possuir as maiores propriedades antioxidantes das isoflavonas. No entanto, nem
todos os indivíduos são capazes de metabolizar a daidzeína em equol devido às
diferenças na microbiota intestinal, o que levou à criação do termo produtores
de equol para definir aqueles que poderiam produzir equol em resposta ao
consumo de isoflavonas de soja e a hipótese de que a saúde beneficie de dietas
à base de soja podem ser maiores em produtores equol do que em não produtores equol
(Frankenfeld, 2017; Lopes et al.,
2016; Setchell & Clerici, 2010).
Para possuir um centro quiral, os presentes equol como
diastereoisómero e bactérias intestinais são enantioespecíficos para sintetizar
exclusivamente o enantiômero S- (-) equol, que possui afinidade seletiva para o
receptor de estrogênio β. S-equol é o metabolito mais importante, no entanto,
ambos os enantiômeros são importantes a partir de uma percepção farmacológica e
clínica e atualmente estão sendo desenvolvidos como agentes farmacológicos e
nutracêuticos (NAMS, 2015; Setchell&Clerici, 2010; Sánchez-Calvo et al., 2013).
A capacidade de um indivíduo para converter isoflavonas em
equol e O-DMA, os metabólitos com maior atividade biológica, geraram
terminologia "produtor" e "não produtor". Após a ingestão
de isoflavonas de soja, cerca de 20-30% da população ocidental metaboliza
daidzeína para equol, uma baixa porcentagem em comparação com a frequência de
aproximadamente 50% da população asiática. A concentração de equol no soro não
produtor é de aproximadamente ≤40 nmol/L, enquanto os produtores têm pelo menos
o dobro do composto no sangue (níveis ≥83 nmol/L). Além da produção de equol, a
produção de O-DMA ocorre em 80-90% da população (Liu et al., 2010; Setchell, Brown, Zimmer-nechemias, et al., 2002; Setchell et al., 2013).
Vários estudos confirmam os benefícios de equol na saúde,
principalmente em mulheres com distúrbios da menopausa. Um estudo transversal
de Yoshikata, Myint e Ohta (2017) com 743 mulheres mostrou que 236 mulheres que
eram produtores equol apresentaram níveis significativamente maiores de
colesterol HDL (p=0,038) e menores de triglicerídeos (p=0,020) em comparação
com não-produtores. Este estudo demonstrou também que o estado produtor de
equol estava relacionado com alterações metabólicas positivos, como
significativamente menor nível de gordura corporal (p=0,033) e gordura visceral
(p=0,001), diminuição significativa no ácido úrico (p=0,031) e proteína C de alta
sensibilidade (hs-CRP) (p=012), importante biomarcador associado a condições
ateroscleróticas, principalmente no período de transição da menopausa, onde há
diminuição do estrogênio endógeno. Eles também encontraram uma relação entre o Telopeptídeo
N-Terminal do colágeno tipo 1 (NTX), um biomarcador de reabsorção óssea,
mostrando que os níveis desse marcador de reabsorção óssea tendiam a ser mais
baixos em produtores equol em mulheres na faixa dos 60 anos (p<. 05).
Em outro estudo, Tousen et
al. (2016) estudou os efeitos combinados de uma dieta suplementada com
isoflavonas de soja com ou sem adição de amido resistente por 6 semanas em
produção de equol, microbiota intestinal, densidade mineral óssea e expressão
gênica inflamatória na medula óssea de 28 camundongos ovariectomizados, com 8
semanas de idade. Concluíram que este tratamento combinado de isoflavonas e
amido resistente melhorou a produção de equol (p<0,05) e impediu o declínio
induzido por ovariectomização na densidade mineral óssea trabecular e
parâmetros de resistência óssea no fêmur distal (p<0,05), modulando o
ambiente entérico que compreende uma proliferação em Bifidobacterium spp., aumentou a produção equol no intestino, o que
favoreceu modificações na expressão de genes relacionados à inflamação na
medula óssea (p <0,05). Eles sugeriram que o arranjo de isoflavonas de soja
e amido resistente pode alterar a microbiota no estado intestinal e imune na
medula óssea, resultando em perda óssea atenuada em camundongos
ovariectomizados.
Muitos outros estudos recentes mostraram a eficácia de equol
considerando vários benefícios para a saúde (Ahuja et al., 2017; Igase, Igase, Tabara, Ohyagi e Kohara, 2017; Kladna,
Berczynski, Kruk, Piechowska e Aboul-Enein, 2016; Shimizu, 2017), e
especialmente em problemas relacionados à menopausa (Caruso et al., 2017;
Davinelli et al., 2017; Guadamuro et al., 2015; Lopes et al., 2016; Utian et al., 2015),
o que mostra a importância deste composto na dieta individual. Além do efeito
hormonal que afeta diretamente o alívio dos sintomas da menopausa, as
isoflavonas têm sido associadas a efeitos benéficos sobre a saúde humana,
principalmente devido à sua capacidade antioxidante, incluindo a redução do
risco de doença cardiovascular, menor risco de câncer (Watanabe, Uesugi, & Kikuchi,
2002) e osteoporose (Ma, Qin, Wang e Katoh, 2008; Taku, Melby, Nishi, Omori e
Kurzer, 2011; Wei, Liu, Chen e Chen, 2012). Embora a manutenção da densidade
óssea pelas isoflavonas não possua a potência de uma terapia hormonal, as
isoflavonas podem melhorar a capacidade de preservação óssea em mulheres
pós-menopáusicas de acordo com Pawlowski et
al. (2015), tornando a terapia com fitotrogênio bem aceita entre mulheres
que não podem ou não desejam usar terapia hormonal e fornecem evidências
científicas de que ele pode efetivamente ser um tratamento alternativo.
Referência
Naice E.S. Monteiroa,
Lívia D. Queirósa, Danielle B. Lopesa, Adriana O. Pedrob,
Gabriela A. Macedoa. Impact of microbiota on the use and effects of
isoflavones in the relief of climacteric symptoms in menopausal women – A
review. Journal of Functional Foods.