Mecanismos do Fígado e Regeneração

A regeneração do fígado (LR) continua sendo um tema amplamente estudado, pois o fígado é o único órgão capaz de rebrotar completo após 70% de remoção. O primeiro relatório de regeneração hepática induzida cirurgicamente remonta a 1931: Higgins e Anderson descrevem uma hiperplasia compensatória após a remoção de dois terços de uma massa hepática através de uma hepatectomia parcial (PHx) em ratos.1 Nossa compreensão de LR aumentou ao longo do passado Várias décadas, mas a morte de hepatócitos e a falta de regeneração continuam sendo as causas mais freqüentes de óbitos relacionados à doença hepática.2,3 O transplante de fígado é o único tratamento curativo para a doença hepática em estágio final, que é uma seqüela de muitas doenças hepáticas crônicas. 4 No entanto, a falta de órgãos doadores torna o transplante hepático uma opção improvável para a maioria dos pacientes que apoiam a necessidade de terapias inovadoras que possam estimular a regeneração no fígado doente. O transplante de doador vivo é outra opção de tratamento, que depende da regeneração bem-sucedida do fígado saudável tanto no doador como no receptor. No entanto, os receptores podem experimentar uma síndrome pequena para tamanho, 5 em que o fígado transplantado não regenera em tamanho completo, causando disfunção hepatócica e insuficiência hepática. Por fim, um subconjunto de pacientes com carcinoma hepatocelular é submetido a ressecção cirúrgica6; No entanto, o fígado remanescente pode apresentar uma capacidade regenerativa fraca resultante de patologias subjacentes, incluindo a cirrose.7 Esses exemplos clínicos de LR defeituosas fornecem um motivo para entender melhor a cinética e a maquinaria molecular envolvido em LR bem sucedida para desenvolver opções terapêuticas melhoradas para pacientes com doença hepática. Nesta revisão, resumiremos novos insights sobre a iniciação e progressão da LR, com ênfase nas descobertas recentes no campo.

Mecanismos de sinalização

Optimal LR é uma função de várias vias de sinalização sendo ativada e desativada em momentos específicos durante o processo. Muitos estudos revelaram que esses caminhos funcionam em conjunto, de modo que a exclusão genética de uma única via é compensada de forma bastante adequada por mecanismos de sinalização redundantes, levando a um atraso em vez de abolição do processo regenerativo. Os progenitores hepáticos ou células ovais podem ajudar com o reparo do fígado se os mecanismos de sinalização forem inadequados, mas não serão discutidos na revisão atual. Uma lista abrangente de fatores conhecidos com um papel em LR está incluída em Mitógenos.

Vários mitógenos, primários ou auxiliares, são necessários para a LR completa, incluindo o fator de crescimento de hepatócitos (HGF), o fator de crescimento epidérmico (EGF), o fator de crescimento transformante α (TGFα), a interleucina 6 (IL6) e o fator de necrose tumoral α (TNFα) E foram amplamente revistos em outro lugar.1,8 Estes mitógenos são produzidos pelas células não parenquimatosas, plaquetas (discutidas nas seções subseqüentes) e outros guns ou-gans e estimulam os fatores de transcrição para produzir uma assinatura imediata do gene precoce evidente nos primeiros 30 minutos após PHx. A degradação de produtos de matriz extracelular (ECM) também é um evento inicial bem conhecido após PHx, estimulado pelo ativador de plasminogênio de uroquinase e metal-loproteinases, também revisado em outros lugares.