Conexão intestino - coração, na regulação cardiometabólica.

Introdução

O coração desempenha um papel fundamental na regulação da pressão arterial através da produção e liberação do hormônio peptídico, o Peptídeo Natriurético Atrial (ANP) (1). Como originalmente descrito, e como sabemos hoje, o ANP é sintetizado em grânulos de secreção de cardiomiócitos localizados nos átrios do coração como um pró-hormônio, que é processado no ANP biologicamente ativo maduro, que funciona via guanilil ciclase A (GC-A), que então produz o segundo mensageiro 3', 5, monofosfato cíclico de guanosina (cGMP). Liberado em resposta a um aumento de sódio na dieta e/ou aumento do volume intravascular com estiramento atrial, o ANP ativa GC-A em células endoteliais, músculo liso vascular e células do ducto coletor para aumentar a permeabilidade dos vasos sanguíneos, induzir o vasorelaxamento e inibir a reabsorção de íons de sódio que resulta em natriurese, respectivamente. Além disso, a GC-A é altamente expressa em células da zona glomerular das glândulas supra-renais, onde o ANP inibe a produção e liberação de aldosterona, o que contribui para a redução da pressão arterial. Todas essas ações se unem para estabelecer o ANP como um regulador fisiológico fundamental da homeostase da pressão arterial por meio dessas ações pleiotrópicas. Mais recentemente, variantes genéticas do gene ANP (NPPA) que resultam em um aumento nos níveis circulantes de ANP estão associadas a menor pressão arterial, menor risco de hipertensão e proteção contra a síndrome metabólica em indivíduos saudáveis.

Nesta edição atual da Nature Medicine, Kim et al fornece um mecanismo inteiramente novo no controle da liberação de ANP do coração por um hormônio liberado pelo intestino, revelando pela primeira vez uma nova conexão intestino-coração no controle da homeostase da pressão arterial. Anteriormente, pacientes diabéticos que recebiam análogos do Peptídeo Semelhante a Glucagon 1 (GLP-1) de ação prolongada, incluindo o liraglutido e o exenatido, mostraram uma redução na pressão arterial. No estudo de Kim et al, os autores demonstram que o efeito do liraglutido pode estar ligado ao ANP e receptor GLP-1 (GLP1R) nos átrios. Este estudo muda nosso ponto de vista da fisiologia de ANP e os mecanismos moleculares que medeiam a sua liberação a partir dos cardiomiócitos atrial. Clinicamente, as evidências promovem nossa compreensão de como os agonistas do GLP-1 de ação prolongada, amplamente utilizados no DM2, podem exercer um efeito benéfico nessa síndrome que está associada com alto risco cardiovascular e que ocorre frequentemente no cenário de hipertensão.

O liraglutido é um agonista inovador do GLP-1 de ação prolongada que pertence ao novo grupo terapêutico de miméticos de incretinas, hormônios liberados pelo intestino que incluem o GLP-1, que são usados atualmente no DM2, devido ao seu potencial efeito cardioprotetor e redutor da pressão arterial. Os autores demonstraram em camundongos normotensos e hipertensos uma localização cardíaca específica do GLP-1R, limitada aos átrios (o GLP-1R foi anteriormente mostrado no coração humano sem localização específica da câmara). Após a ingestão de alimentos, o liraglutido e o GLP-1 estimularam a secreção de ANP a partir de cardiomiócitos atriais e isto dependeu do GLP-1R. Após a infusão de angiotensina II para induzir hipertensão, o tratamento com liraglutido não reduziu a pressão sanguínea em camundongos sem GLP-1R, enquanto nos camundongos do tipo selvagem foi substancialmente reduzida. Os efeitos vasodilatadores do liraglutido nos vasos sanguíneos não parecem ser diretos e não foram mediados pelo vasodilatador acetilcolina, que funciona através da sinalização do óxido nítrico no endotélio; em vez disso, uma resposta vasodilatadora foi observada na superfície interna dos vasos, indicando um relaxamento do músculo liso vascular após a ativação do GLP-1R, também independente do óxido nítrico.

Kim et al também descobriram que em NPPA em camundongos knockout normotensos e hipertensos o liraglutido não conseguiu reduzir a pressão arterial e não aumentou a excreção de sódio na urina, indicando um efeito indireto dependente do ANP. A secreção de ANP pelos cardiomiócitos atriais induzida pela ativação do liraglutido do GLP-1R foi mediada pela ativação e translocação do efetor downstream Epac2 em camundongos normotensos e hipertensos. A deleção da linhagem germinativa do gene Epac2 (Rapgef4) em camundongos não aumentou os níveis de ANP após infusão de agonista de GLP-1R. Assim, o liraglutido é um secretagogo de ANP funcionando para liberar o regulador da pressão arterial ANP via mecanismo GLP-1R/Epac2, resultando em ações biológicas como vasodilatação e natriurese. Em contraste, o liraglutido não parece exercer alterações nos níveis plasmáticos de BNP em infusão de salina ou angiotensina II ou GLP-1R em camundongos knockout.

O estudo de Kim et al levanta algumas questões intrigantes. O estudo mostrou os efeitos hipotensivos e natriuréticos do liraglutido em camundongos normotensos e em dois tipos de modelos de camundongos hipertensos (hipertensão induzida pela infusão de angiotensina II e hipertensão secundária a sobrecarga devido à constrição transtorácica). In vivo, o GLP-1 nativo pareceu ser rapidamente degradado e inativado, pois houve apenas aumentos modestos nos níveis de ANP após a injeção. No entanto, após uma refeição os níveis de ANP aumentaram em camundongos do tipo selvagem após 10 min, em contraste com camundongos deficientes em GLP-1R, em que a ingestão de alimentos não teve qualquer efeito no nível de ANP no plasma. É de se perguntar sobre a forma molecular exata do GLP-1 nativo que é liberado após uma refeição. Poderia ser uma forma molecular prolongada que é mais resistente à degradação enzimática? A administração aguda do liraglutido em camundongos normotensos e hipertensos aumentou os níveis de ANP e reduziu a pressão arterial. De fato, uma administração prolongada e sustentada do liraglutido duas vezes por dia durante 3 semanas em camundongos infundidos com angiotensina II continuou a aumentar os níveis de ANP e a diminuir a pressão sanguínea, principalmente durante o período da noite.Esta observação é de importância clínica, pois indica que a ação de redução da pressão arterial do liraglutido pode ser duradoura. Como a hipertensão está frequentemente presente em pacientes diabéticos, essa propriedade do agonista de GLP-1 de ação prolongada também beneficiaria esses pacientes. Além disso, esta redução na pressão arterial, especialmente durante a noite, pode ser devido a uma resposta fisiológica que é observada em seres humanos em que as reduções da pressão arterial são maiores durante a noite.

Seria muito interessante investigar se outros agonistas do GLP-1R, como o exenatido, também poderiam levar à ativação da mesma via com a mesma eficácia. Além disso, será importante determinar se as ações do liraglutido continuam além do período relatado no estudo atual.

À medida que se procura o significado fisiológico deste eixo intestino-coração, pode-se especular que a resposta vasodilatadora após a ativação do GLP-1R, secundária à liberação de ANP, promova aumento do suprimento sanguíneo para órgãos-alvo, incluindo intestino, pâncreas, rim e tecido adiposo. Essa resposta vascular poderia resultar em melhor absorção e distribuição de nutrientes, manuseio renal otimizado do sódio, de modo a regular o volume intravascular e a regulação efetiva da liberação de insulina e glucagon.

No entanto, o efeito do liraglutido em relação a este eixo do intestino-coração-GLP-1/ANP necessita agora de mais investigações em humanos. Deve-se notar que os indivíduos com DM2 na maioria dos casos estão acima do peso ou obesos, hipertensos, dislipidêmicos e também apresentam características da síndrome metabólica. Essas condições são caracterizadas por níveis mais baixos de peptídeo natriurético e superativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o que pode contribuir para a hipertensão. Kim et al também estudaram camundongos com hipertensão secundária à infusão subcutânea de Angiotensina II, bem como em um modelo de hipertensão produzido por constrição aórtica. A importância de estabelecer a ação da liberação de ANP pelo liraglutido em dois modelos de hipertensão pode sugerir que a probabilidade de traduzir esses achados em hipertensão humana é alta.

Os autores claramente avançaram nossa compreensão da terapêutica relacionada ao diabetes e à hipertensão, assim como nos fornecem novos conhecimentos sobre um novo eixo endócrino entre o intestino e o coração, que então se liga ao rim. Aqui o ANP se liga ao peptídeo natriurético-A do receptor (NPR-A), que, por meio de 3', 5'-monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), medeia a natriurese no nível do ducto coletor medular interno no qual a GC-A é altamente expressa; mecanismos adicionais de natriurese mediada por ANP incluem aumentos na taxa de filtração glomerular, inibição direta da renina e supressão da secreção de aldosterona em células da zona glomerulosa adrenal. Com a explosão do diabetes em todo o mundo e a disponibilidade de um agonista do receptor de GLP-1 de ação prolongada, como o liraglutido, para tratar indivíduos afetados, é reconfortante saber que esse inovador medicamento diabético tem ações pleiotróficas - além da regulação da insulina e do glucagon - que agora incluem uma ligação para o coração liberar a redução da pressão arterial e o peptídeo natriurético ANP.

As descobertas do estudo de Kim et al sugerem o "conhecimento do corpo" tão bem articulada décadas atrás por Walter Cannon em seus estudos sobre o papel fisiológico do intestino na homeostase global, em que um aumento de nutrientes para o intestino, após uma refeição traduz a libertação de um hormônio intestinal, o GLP-1. Agora, a ligação entre o intestino e o pâncreas pode incluir uma conexão do intestino com o coração. Mas, como os autores sugerem em seu estudo, o conhecimento do corpo e o uso de agonistas semelhantes ao GLP-1 vão além da simples regulação da pressão arterial, já que o ANP também regula importantes ações metabólicas como lipólise, oxidação lipídica, termogênese aumentada e modulação da liberação de insulina.

O artigo de Kim et al tem importantes implicações clínicas. Não é incomum que o DM2 se desenvolva no cenário de hipertensão, obesidade e/ou síndrome metabólica. O liraglutido atua via GLP-1R/Epac2-efetor para induzir a secreção de ANP. O ANP exerce, então, um efeito vasodilatador e reduz o volume intravascular, reduzindo, assim, a hipertensão arterial por essas ações cardiorrenais. Além disso, o ANP antagoniza o sistema renina-angiotensina-aldosterona, que pode resultar em uma redução das ações do hormônio mineralocorticoide, reconhecendo que a aldosterona tem se mostrado inapropriadamente alta em distúrbios cardiometabólicos. Pode-se prever também possíveis efeitos benéficos na melhora da sensibilidade à insulina (além dos efeitos secretórios da insulina com o liraglutido), redução da sensibilidade ao sal, redução da lesão e fibrose cardíaca e renal, aumento da lipólise, termogênese e gasto de energia com perda de peso secundária, também seria esperado. De fato, o médico que cuida do paciente diabético, particularmente com hipertensão e/ou síndrome metabólica, pode até mesmo personalizar a terapia com agonistas GLP-1R de ação prolongada para obter o benefício dessa ligação com o coração e ANP, caso futuros estudos clínicos apoiem as observações em camundongos.

Referência

AlessiaBuglioni, MD and John C Burnett Jr, MD. A GUT-HEART CONNECTION IN CARDIOMETABOLIC REGULATION. HHS Public Access.