Vitamina D, metabolismo intermediário e progressão tumoral do câncer de próstata.

Em células de câncer de mama do tipo T47D, a 1,25 (OH) 2D3 induziu a síntese lipídica, o que tem sido associado com seu efeito na diferenciação celular e crescimento celular reduzido. Este efeito lipogênico da 1,25 (OH) 2D3 foi recapitulado em células LNCaP e é aumentado na presença de andrógeno, destacando o efeito coordenado da sinalização dos AR e VDR. O aumento da expressão de PPARα e da sua assinatura genética lipogênica associada, incluindo a elevação da expressão de ácido graxo sintase (FASN), explica a vitamina D e a produção de lipídeos induzidos por andrógenos. No entanto, isso ocorre sem alterações significativas nos níveis de proteína de ligação a elemento regulador de esterol nuclear 1 (SREBP-1). A ativação nuclear da SREBP-1 implicou na lipogênese de novo em cânceres mais agressivos, incluindo CP. Uma análise paralela abrangente recente de vários estudos genômicos que usaram linhas celulares de CP descobriu um papel regulador crítico do AR na rede metabólica de energia, com a síntese lipídica sendo predominantemente um processo regulado por AR.  Esses dados sugerem que a sinalização alterada de AR e seus efeitos nos alvos downstream da proteína kinase kinase 2 beta dependente de cálcio/calmodulina (CAMKK2), que regula a atividade de uma proteína kinase ativada por AMP (AMPK), promove uma interrupção metabólica, que fornece energia para o crescimento e progressão do CP. Esses dados sugerem um papel divergente da produção lipídica nos tumores da próstata: a regulação subjugada (up-regulation) dependente de SREBP-1 na produção de ácidos graxos para a síntese de membrana e de fosfolipídeos e moléculas de sinalização que são essenciais para a progressão do tumor; ou a elevação independente de SREBP-1 na acumulação lipídica neutra e inativa, que restringe o gasto energético e limita o crescimento tumoral.

Além da modulação do metabolismo lipídico pela vitamina D e andrógenos, a análise de qPCR sugeriu um papel regulador desses dois hormônios no ciclo TCA em células de CP. Na maioria das células normais, o ciclo TCA é utilizado para gerar energia para as funções celulares normais. Este processo é relativamente lento e a produção de ATP não atende à demanda das células cancerígenas altamente proliferativas. Como resultado, as células cancerosas geralmente desengatam a fosforilação oxidativa mitocondrial da glicólise para a produção rápida de ATP empregando o processo de fermentação, um processo referido como o efeito Warburg. As células de CP são uma exceção notável, em que a mudança metabólica que ocorre é mais apropriadamente considerada como um efeito "anti-Warburg". A glândula prostática normalmente secreta altos níveis de citrato no líquido seminal, uma função que é suportada por uma atividade truncada do ciclo TCA. A próstata tem os níveis mais elevados de zinco intracelular do que qualquer outro tecido do corpo. Este alto nível de zinco inativa a atividade da m-aconitase 2, enzima que converte citrato em isocitrato nas mitocôndrias. Nas células de CP, os transportadores de zinco são regulados negativamente (Down-regulated), o que leva a menores níveis de zinco intracelular. Isso restaura a função da m-aconitase 2 e a conversão de citrato em isocitrato para a produção de ATP via ciclo TCA. Isto é suportado por dados clínicos e in vitro, demonstrando uma dependência mínima das células de CP pela glicólise para proliferação, especialmente durante as fases iniciais da progressão tumoral. Isso exclui o uso de 2-deoxi-2-fluoro-D-glicose (FDG-PET) marcado com flúor18 para detecção e diagnóstico de CP. Em comparação, o andrógeno estimula o uso de glicose para facilitar a acumulação de citrato em células epiteliais normais da próstata e este efeito é mantido em células de CP responsivas a andrógeno, embora nessas células, o citrato elevado é canalizado para a produção de lipídios.

Em células LNCaP, a 1,25 (OH) 2D3 e andrógeno em conjunto, regulam negativamente o transportador mitocondrial de pirofosfato de tiamina (TPP) (SLC25A19) e regulam positivamente dois transportadores de zinco (SLC39A1 e SLC39A11). A baixa expressão de SLC39A1 em glândulas adenocarcinomatosas e focos de PIN foi documentada e ligada a níveis empobrecidos de zinco. Em comparação, o SLC39A11 é menos caracterizado, mas estudos mostraram que ele é abundantemente expresso em testículos murinos e sistema digestivo e está associado à importação de zinco. Isso sugere que a vitamina D e o andrógeno cooperam para repor os níveis de zinco, inibindo a atividade da m-aconitase em células de CP. Em comparação, a regulação negativa do transportador de TPP, SLC25A19, afeta os níveis de TPP da coenzima mitocondrial, levando à menor atividade da piruvato desidrogenase (PDH) e da alfa-cetoglutarato desidrogenase (OGDH). Em comparação, estudos in vivo mostraram que a administração de testosterona regula positivamente a expressão e as atividades da PDH e aspartato aminotransferase mitocondrial para aumentar os pools de substrato para a síntese de citrato, acetil-CoA e oxaloacetato. Isso sugere que a vitamina D e a suplementação de andrógenos facilitam a reversão do mecanismo metabólico que ocorre durante a carcinogênese da próstata, prevenindo a oxidação do citrato, restaurando parcialmente a função prostática normal e desviando o citrato no citoplasma para secreção e síntese lipídica. Isto é apoiado pela observação de que as células LNCaP mantêm a sensibilidade à produção e à acumulação de citrato induzidas por andrógenos. Isso sugere que a vitamina D facilita e mantém esse fenótipo diferenciado, tornando as células de CP menos agressivas. Isso também sugere que manter ou restaurar os níveis adequados de andrógeno, acompanhado de suplementação de vitamina D, atrasará significativamente a progressão do CP em homens mais velhos.

Esses dados recém-emergentes forneceram uma explicação para as discrepâncias observadas nos estudos epidemiológicos e experimentais de vitamina D3 no câncer de próstata, uma vez que não levaram em consideração as interações sinérgicas entre as duas vias. Esses dados também sugerem que a manutenção dos níveis adequados de vitamina D3 e andrógenos retardará ou suspenderá a progressão do câncer de próstata, especialmente para pacientes diagnosticados com a doença no estágio inicial e confinada localmente. Estudos clínicos caso-controle são necessários para avaliar completamente o risco e o benefício da combinação desses dois hormônios em pacientes com câncer de próstata.