15 de outubro de 2026
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Hi-Nutrition
O que as evidências de fase 3 revelam sobre os benefícios cardiovasculares, renais, hepáticos e inflamatórios da classe — parte deles parcialmente independente da perda de peso.
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-20% MACE com semaglutida (SELECT) |
-24% Desfecho composto renal (FLOW) |
62,9% Resolução de MASH (ESSENCE) |
Contexto Clínico
Os medicamentos baseados em GLP-1 deixaram de ser apenas ferramentas de controle glicêmico e ponderal. Ensaios clínicos randomizados de fase 3 demonstram benefício em doença cardiovascular, doença renal crônica, doença hepática metabólica, osteoartrite, apneia obstrutiva do sono e doença arterial periférica.
Essa é a síntese do comentário publicado por Gonzalez-Rellan e Drucker na Cell Reports Medicine (2025), do Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, referência histórica na biologia das incretinas. O ponto central do texto é provocativo: parte desses benefícios parece ocorrer de forma parcialmente independente da magnitude da perda de peso.
A classe inclui agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1R), como liraglutida, dulaglutida e semaglutida, e co-agonistas, como a tirzepatida (GLP-1R e receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose, GIPR) e a survodutida (GLP-1R e receptor de glucagon, GCGR). O mecanismo clássico envolve aumento da secreção de insulina dependente de glicose, supressão de glucagon, retardo do esvaziamento gástrico e ação central sobre apetite e saciedade.
Cardiovascular
SELECT: Menos Eventos Cardiovasculares
Semaglutida 2,4 mg/semana — 17.604 Indivíduos
Em indivíduos com IMC acima de 27 kg/m² e doença cardiovascular estabelecida, sem diabetes tipo 2, houve redução de 20% em eventos cardiovasculares adversos maiores, MACE (6,5% versus 8,0%; HR 0,80; IC 95% 0,72 a 0,90; p < 0,001), e de 19% na mortalidade por todas as causas (HR 0,81). O efeito foi independente da extensão da perda de peso.
STEP HFpEF: Insuficiência Cardíaca com FE Preservada
KCCQ-CSS, NT-proBNP e Desfecho Composto
Os ensaios STEP HFpEF e STEP HFpEF DM mostraram ganho de 16,6 e 13,7 pontos no KCCQ-CSS com semaglutida, contra 8,7 e 6,4 com placebo, além de melhora no teste de caminhada de 6 minutos. A análise agrupada de Kosiborod et al. (Lancet, 2024) registrou queda de 30% no NT-proBNP e redução de 31% no desfecho composto de morte cardiovascular ou eventos de insuficiência cardíaca (HR 0,69).
SUMMIT: Tirzepatida na Insuficiência Cardíaca
Até 15 mg/semana
O ensaio SUMMIT reduziu em 38% o composto de morte cardiovascular ou piora da insuficiência cardíaca (HR 0,62; IC 95% 0,41 a 0,95).
SOUL: Semaglutida Oral em Diabetes Tipo 2
14 mg/dia — Mais de 9.600 Pacientes
No ensaio SOUL (McGuire et al., NEJM, 2025), a semaglutida oral reduziu MACE em 14% (HR 0,86; IC 95% 0,77 a 0,96) em pacientes com diabetes tipo 2 e doença aterosclerótica, doença renal crônica ou ambas. O benefício não variou conforme o uso de inibidores de SGLT2, o que sustenta a associação das duas classes no cuidado cardiometabólico.
Renal
O ensaio FLOW (Perkovic et al., NEJM, 2024) foi interrompido precocemente por benefício. Em 3.533 adultos com diabetes tipo 2 e doença renal crônica (IMC médio de 32 kg/m²), semaglutida 1 mg/semana reduziu em 24% o desfecho composto renal após 3,4 anos (18,7% versus 23,2%; HR 0,76; IC 95% 0,66 a 0,88; p < 0,001).
O composto incluiu falência renal (diálise crônica, transplante ou TFGe sustentada abaixo de 15 mL/min/1,73 m²), queda sustentada de pelo menos 50% na TFGe e morte de causa renal ou cardiovascular. Com base nesses dados, a FDA ampliou, em janeiro de 2025, a indicação da semaglutida para reduzir a progressão da doença renal nessa população.
Hepática
Três moléculas da classe aumentaram a resolução da esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH) sem piora da fibrose, com taxas próximas de 62% contra 10% a 34% no placebo.
| Ensaio | Fármaco e dose | População | Resolução de MASH | Melhora da fibrose |
| ESSENCE, fase 3, 72 semanas (Sanyal et al., NEJM, 2025) | Semaglutida 2,4 mg/semana | MASH F2 a F3, IMC médio 34,6 | 62,9% vs. 34,3% | 36,8% vs. 22,4% |
| Fase 2, 48 semanas (Sanyal et al., NEJM, 2024) | Survodutida 2,4 a 6,0 mg/semana | MASH F1 a F3, IMC médio 36 | 62% vs. 14% | 36% vs. 22% |
| SYNERGY-NASH, fase 2, 52 semanas (Loomba et al., NEJM, 2024) | Tirzepatida 5 a 15 mg/semana | MASH F2 a F3, IMC médio 36,5 | Até 62% vs. 10% | Não informado no comentário |
Um Detalhe Mecanístico
Hepatócitos Não Expressam GLP-1R
O benefício hepático decorre da perda de peso ou de ações indiretas sobre metabolismo e inflamação hepática. Com tirzepatida, maior perda de peso associou-se à resolução da MASH, mas essa associação foi menos evidente para a regressão da fibrose.
Outras Condições
Osteoartrite de Joelho
STEP 9 — 68 Semanas
No STEP 9 (Bliddal et al., NEJM, 2024), 407 pacientes com IMC de pelo menos 30 kg/m² e dor moderada receberam semaglutida 2,4 mg/semana. A dor no WOMAC caiu 41,7 pontos, contra 27,5 no placebo (p < 0,001), com perda de peso de 13,7% versus 3,2%, que provavelmente explica parte do efeito.
Apneia Obstrutiva do Sono
SURMOUNT-OSA — Tirzepatida 10 ou 15 mg/semana
Nos ensaios SURMOUNT-OSA (Malhotra et al., NEJM, 2024), a tirzepatida reduziu o índice de apneia e hipopneia (IAH) em 25,3 eventos/h sem CPAP e 29,3 eventos/h com CPAP, contra cerca de 5 eventos/h no placebo. A diferença estimada foi de 20,0 e 23,8 eventos/h, o que levou à aprovação pela FDA em 2024 para apneia moderada a grave com obesidade.
Doença Arterial Periférica
STRIDE — Semaglutida 1 mg/semana
No STRIDE (Bonaca et al., Lancet, 2025), a semaglutida aumentou a distância máxima de caminhada em pacientes com claudicação intermitente e diabetes tipo 2. A perda de peso subtraída do placebo foi de apenas 4 kg, com correlação modesta entre ganho funcional e redução ponderal.
Neuroproteção
A redução da incidência de AVC foi observada nos grandes ensaios de desfecho cardiovascular, incluindo SELECT, SUSTAIN-6, REWIND e PIONEER 6. Os mecanismos propostos incluem melhora metabólica, modulação da neuroinflamação, atenuação da agregação plaquetária, redução da aterosclerose, proteção da integridade vascular e menor estresse oxidativo.
Dados observacionais associam a classe a menor risco de demência, incluindo doença de Alzheimer, em pessoas com diabetes tipo 2. Os autores citam os ensaios EVOKE e EVOKE+, com semaglutida oral 14 mg/dia em Alzheimer inicial confirmado por biomarcadores, ainda em andamento à época da publicação.
Nota de Atualização
EVOKE e EVOKE+ — Novembro de 2025
A Novo Nordisk comunicou que EVOKE e EVOKE+ não demonstraram redução da progressão da doença de Alzheimer. A associação observacional com menor risco de demência, portanto, não se confirmou como efeito modificador de doença nesse cenário.
O Mecanismo
O denominador comum entre doença cardiovascular, doença renal crônica, MASLD, osteoartrite, apneia do sono e doença arterial periférica é a inflamação crônica de baixo grau, frequentemente acoplada à resistência insulínica e à obesidade.
Os agonistas de GLP-1R reduzem de forma consistente proteína C reativa (PCR), fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), interleucina 6 (IL-6), proteína quimiotrática de monócitos 1 (MCP-1), metaloproteinase de matriz 9 (MMP-9), amiloide A sérico (SAA) e marcadores de estresse oxidativo. A análise proteômica de Maretty et al. (Nature Medicine, 2025) mostrou que a semaglutida modula proteínas circulantes ligadas à inflamação de forma parcialmente independente da perda de peso.
Os autores descrevem três vias complementares para esse efeito anti-inflamatório:
Os próprios autores reconhecem a limitação: a maioria dos grandes ensaios não foi desenhada para elucidar mecanismos moleculares, nem analisada sistematicamente conforme o grau de perda ponderal alcançado.
Prática Clínica
A indicação de agonistas de GLP-1 passa a ser guiada pelo perfil de risco cardiorrenal, hepático e inflamatório do paciente, e não apenas pelo IMC ou pela HbA1c.
Para Médicos
Estratificação e Monitoramento
A estratificação deve considerar MACE, ICFEp, doença renal crônica com diabetes, MASH com fibrose F2 a F3, apneia do sono e claudicação. O SOUL reforça que a associação com inibidores de SGLT2 não atenua o benefício cardiovascular. Monitorar PCR, NT-proBNP, TFGe, albuminúria e marcadores de fibrose hepática ajuda a avaliar resposta além da balança.
Para Nutricionistas
Composição Corporal e Resposta Metabólica
O foco desloca-se da perda de peso absoluta para a qualidade da composição corporal e da resposta metabólica. A aprovação do SELECT pressupõe dieta hipocalórica e atividade física associadas; a terapia nutricional continua sendo parte do protocolo que gerou o benefício, com atenção à adequação proteica, à preservação de massa magra e ao manejo dos efeitos gastrointestinais.
Perguntas Ainda Abertas
Dose, Duração e Circuitos Neurais
Quais doses são necessárias para o efeito anti-inflamatório isolado, qual a duração ideal do tratamento e quais circuitos neurais mediam os benefícios independentes do peso. Os autores sugerem que doses menores, mais baratas e mais toleráveis possam ser úteis em cenários nos quais perder peso não é o objetivo, como em algumas condições neuropsiquiátricas.
Referências Bibliográficas
Gonzalez-Rellan MJ, Drucker DJ. The expanding benefits of GLP-1 medicines. Cell Rep Med. 2025 Jul 15;6(7):102214. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102214. PMID: 40669447; PMCID: PMC12281309.
Estudos primários citados no texto: Kosiborod et al., Lancet, 2024; Perkovic et al., NEJM, 2024 (FLOW); McGuire et al., NEJM, 2025 (SOUL); Sanyal et al., NEJM, 2025 (ESSENCE); Sanyal et al., NEJM, 2024 (survodutida); Loomba et al., NEJM, 2024 (tirzepatida em MASH); Bliddal et al., NEJM, 2024 (STEP 9); Malhotra et al., NEJM, 2024 (SURMOUNT-OSA); Bonaca et al., Lancet, 2025 (STRIDE); Maretty et al., Nature Medicine, 2025; Wong et al., Cell Metabolism, 2024.
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